淺談線粒體的片段化在凋亡中的作用論文
論文摘要：線粒體的片段化在凋亡中的作用—
論文關(guān)鍵詞：線粒體，片段，中的，作用
在凋亡刺激中往往伴隨著線粒體外膜的透化。線粒體的透化可以導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體中釋放到細(xì)胞質(zhì)中，觸發(fā)caspase的活化繼而引起凋亡。
一大多數(shù)凋亡前的刺激往往伴隨著和線粒體依賴步驟有關(guān)的線粒體的透化。這個(gè)過(guò)程由Bcl—2家族成員中促凋亡和抑制凋亡的成員來(lái)控制，從而導(dǎo)致細(xì)胞溶質(zhì)中細(xì)胞色素C的釋放從而引起caspase的活化[1，2]，但是促凋亡的Bcl—2家族成員導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體中的釋放的機(jī)制還存在著爭(zhēng)論。在凋亡過(guò)程中線粒體的片段化被廣泛的報(bào)道，它需要線粒體的分裂和融合因子的參與，并且在線粒體途徑介導(dǎo)的凋亡中，線粒體的片段化是一個(gè)額外的、可選擇或者補(bǔ)充的機(jī)制被提出[3—6]。這種在凋亡中觀察到的線粒體網(wǎng)狀系統(tǒng)的片段化可以歸結(jié)為線粒體分裂的增加、線粒體融合的減少或者兩者都有，但是它們?cè)诰�粒體的透化和細(xì)胞色素C的釋放中的作用仍然需要被清楚的確立。
線粒體的透化、細(xì)胞色素C的釋放以及線粒體的片段化一些報(bào)道指出，在凋亡的前期線粒體經(jīng)受著快速的大量的片段化，從而形成相對(duì)于來(lái)說(shuō)小的，圓的和大量的線粒體[7—9]。這個(gè)過(guò)程不能被廣泛的caspase的抑制劑所抑制，但是它能被異位表達(dá)的dynamin樣的GTP酶顯性負(fù)性突變體Drp1，一種和線粒體分裂機(jī)制有關(guān)的蛋白所抑制。驚人的是，Drp1顯性負(fù)性突變體不僅能抑制線粒體的片段化，并且能夠抑制細(xì)胞色素C的釋放以及接下來(lái)的事情，像線粒體膜電位的下降和DNA的斷裂。基于上面的這些現(xiàn)象，線粒體的片段化（至少包括Drp1介導(dǎo)的線粒體的分裂）對(duì)于線粒體的透化和細(xì)胞色素C的釋放以及凋亡的發(fā)生是必需的。但是，最近的一些研究對(duì)這個(gè)假說(shuō)提出了挑戰(zhàn)。
Drp1是線粒體分裂機(jī)制中主要的蛋白之一。通過(guò)高表達(dá)顯性負(fù)性突變體或者用RNAi的方法敲掉Drp1基因?qū)е戮�粒體網(wǎng)狀系統(tǒng)長(zhǎng)期的和相互連接[10]。相反的，高表達(dá)Drp1在Hela細(xì)胞中促進(jìn)了線粒體分裂的增加，但是驚奇的是在COS—7細(xì)胞中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)[11，12]。在對(duì)凋亡的研究中，Drp1的高表達(dá)被報(bào)道在用十字孢堿處理的Hela細(xì)胞中可以輕微的增加細(xì)胞色素C的釋放以及凋亡的活化，然而在另外一個(gè)研究中用相同的模型系統(tǒng)中Drp1的高表達(dá)并不能增加接受十字孢堿的處理的細(xì)胞的凋亡率[13]。雖然，在Hela高表達(dá)Drp1會(huì)導(dǎo)致線粒體的片段化而不是凋亡但是高表達(dá)在線粒體外膜上被公認(rèn)的Drp1的受體hFis1，引起線粒體的片段化以及細(xì)胞色素C的釋放和接下來(lái)的凋亡。但是，最近的研究顯示hFis1介導(dǎo)的線粒體的分裂和凋亡存在很遠(yuǎn)的距離因?yàn)閔Fis1的突變體仍然可以導(dǎo)致分裂而不是凋亡[14]。到目前為止，線蟲(chóng)是唯一一個(gè)可以觀察到高表達(dá)Drp1對(duì)于引起凋亡發(fā)生是足夠的生物體[15]。
如果像提出的觀點(diǎn)那樣Drp1介導(dǎo)的線粒體的分裂對(duì)于細(xì)胞色素C的釋放是必須的，那么線粒體的片段化應(yīng)該和細(xì)胞色素C的釋放同時(shí)發(fā)生或者發(fā)生在細(xì)胞色素C之前。然而，一些獨(dú)立的研究顯示細(xì)胞色素C的釋放在線粒體的片段化之前幾分鐘發(fā)生，顯示出線粒體形態(tài)學(xué)的動(dòng)態(tài)改變可能是線粒體的透化的結(jié)果多于是它的原因。線粒體的片段化在線粒體的透化的細(xì)胞色素C的釋放后很快的發(fā)生，但是原生動(dòng)物布氏錐蟲(chóng)表達(dá)促凋亡Bcl—2家族成員Bax引起細(xì)胞色素C的釋放，接著發(fā)生巨大線粒體的片段化，這些事情在時(shí)間上是分開(kāi)的。但是，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，伴隨著高表達(dá)促凋亡產(chǎn)物P20或者促凋亡的`BH3—onlyBik[16]，促發(fā)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上釋放出來(lái)并且線粒體的片段化在Bax的活化和或者細(xì)胞色素C的釋放之前，提示在鈣離子介導(dǎo)的凋亡線粒體的片段化發(fā)生在細(xì)胞色素C釋放之前。
Drp1介導(dǎo)的線粒體的分裂需要GTP酶的活化Drp1并且GTP酶是一種酶，要達(dá)到它們的最佳效率在37度。因此，改變溫度從37度到30度可以延遲動(dòng)態(tài)的細(xì)胞色素C的釋放，如果Drp1介導(dǎo)的線粒體的分裂參與了這個(gè)過(guò)程。但是，在動(dòng)態(tài)的細(xì)胞色素C的釋放表現(xiàn)出溫度的不依賴性，與線粒體膜電勢(shì)的降低，提示酶的活性對(duì)于細(xì)胞色素C的釋放不是必須的，所以使Drp1介導(dǎo)的線粒體的分裂參與到細(xì)胞色素C的釋放變的可能性很小[17]。
最后，從最近的研究得出結(jié)果，Bcl—2相關(guān)蛋白CED—9在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)提示CED—9促進(jìn)線粒體的融合。有趣的是，CED—9的表達(dá)抑制了凋亡伴隨的線粒體的片段化，然而它對(duì)線粒體的透化和細(xì)胞色素C釋放沒(méi)有影響，提示線粒體的片段化對(duì)于凋亡不是一個(gè)必須的條件。另外，EGL—1，一種線蟲(chóng)的BH3—only蛋白，能阻止CED—9介導(dǎo)的線粒體的融合，因?yàn)楣脖磉_(dá)EGL—1和CEG—9能促進(jìn)大量的線粒體的片段化，這個(gè)和細(xì)胞色素C的釋放以及凋亡沒(méi)有聯(lián)系。
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